動的割付を設定する
このレッスンでは、Viedoc Adminで動的割付を設定する方法について説明します。
割付の概要
About the randomization service
Viedoc offers support for randomization. Subjects can be randomized using:
- static randomization: randomization based on a randomized list,
- dynamic randomization (Pocock and Simon): randomization based on an algorithm.
Dynamic randomization ensures a more even distribution of subjects across the treatment groups, with regard to prognostic factors that might influence the effect of treatment on the subjects.
The randomization in Viedoc is configured in a similar way for static and dynamic randomization. The main difference is that for static randomization, a list with outcomes (randomization numbers, treatment groups, and so on) - the randomization list - is created and uploaded by the user, while for dynamic randomization, an algorithm is used to assign subjects to a treatment group and the randomization list is created by the system.
It is possible to upload a separate allocation list that allocates an Investigational Product (IP) to the subject. When the subject is randomized, Viedoc informs the clinic user which IP should be given to the subject. The allocation list is most commonly used in double-blind studies. Uploading of the allocation list is done in a similar way for static and dynamic randomization.
Terminology
| Term | Definition |
|---|---|
| RTSM | Randomization and Trial Supply Management. |
| Blinded role | A role that does not know which treatment the subject is receiving. Most roles in a clinical trial should be blinded. |
| Unblinded Statistician |
A system role that can configure the randomization in Viedoc Admin. The Unblinded Statistician sees which subjects are assigned to which treatments, and should therefore not have any role in the study where he/she should not know this information. An Unblinded Statistician can never again work in a blinded role within that study. |
| Randomization list | A list for allocating subjects to treatments or groups. The randomization list shows all available slots in the randomization. When randomization has started (that is, when the first subject has been randomized), the randomization list also shows which subjects have been assigned to which treatment or group. |
| Allocation list | A list for allocating IP to subjects. The allocation list shows all available IPs. When randomization has started, the allocation list also shows which IPs have been assigned to which subjects. Advanced allocation can be set up and for this there are two options for the allocation list(s):
|
| Scope |
Defines the scope from which a randomization slot or an IP should be selected. One of the following scopes can be chosen:
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| Factor (Prognostic factor) |
Items that might influence the effect of treatment on the subjects, and that are to be used as input when randomizing the subject. For example sex or age. Viedoc supports the use of drop-down lists, radio buttons, integer and free text data types as input items. |
| Outcome | Items to be populated by the randomization service, for example treatment group. |
| Blinded outcome | Items to be populated by the randomization service, that should remain blinded until after the subject has been unblinded or emergency unblinded for a specific subject. These items will not be visible for any user in the system, except for the Unblinded Statistician who can see them in Viedoc Admin, or until an emergency unblinding was performed (for details on how the emergency unblinding is performed in Viedoc Clinic, see Randomization, allocation and emergency unblinding). |
Workflow
Randomizations are configured in Viedoc Designer and Viedoc Admin, and executed in Viedoc Clinic. The schematic below depicts what different steps need to be taken, and which roles have permission to perform these steps, depending on the allocation configuration type as described below:
- Randomization, optionally together with allocation performed at the same time as the randomization within the same form. In this case the form is locked (and therefore not possible to be edited) after the randomization is performed in Viedoc Clinic.
The configuration workflow in this case looks as illustrated in the following image:
- Randomization, optionally together with advanced allocation allows you to set up the allocation in a more flexible way, including:
- Configuring individual forms for randomization and allocation, to keep the two steps separated in the study workflow
- The possibility to perform multiple allocations at different visits during the study
- The possibility to replace an already performed allocation with a new allocation
- The possibility to undo an already performed allocation
The configuration workflow in this case looks as illustrated in the following image:
これはシングルソースのファイルで、以下の内容が含まれます。
割付の概要
割付のステップに関する詳細な手順は以下に記載されています。
以下のレッスンで動的割付の設定方法の例が詳しく説明されています。
以下の静的リスト割付と動的割付の設定方法に関するチュートリアル動画も参照してください。
試験ライセンスと割付
| 重要！ 割付設定を本番モードで使用するためには、割付機能が試験ライセンスに含まれている必要があります。 ライセンスがなくても、デモモードで割付を構成することはできます。 |
割付ページの デモタブで構成を作成し、動的割付のすべての構成を実行し、設定を承認してリストを生成リンクをクリックします。
試験ライセンスに割付機能が含まれている場合は、試験設定ページの 設定タブの含まれる機能に表示されます。
試験にライセンスキー（参照ID）がないか、割付機能を含まないライセンスキーがある場合、割付ページの本番タブに、次のメッセ―ジが表示されます。割付機能がライセンスに含まれていないことを知らせるメッセージが表示されます
・注意！この試験ライセンスでは割付は利用できません。
設定の作成および 設定変更リンクは使用できません。ライセンスの詳細については、Viedocの概要をご覧ください。
動的割付
動的割付とは
動的割付の場合、Viedocの割付サービスでは、事前情報に基づいて患者を治療に割り当てます。つまり、患者が治療に割り当てられる確率は、以前の割当に応じて変化します。動的割付ではこのように各施設の因子と治療に関して、患者をより均等に分布させることができます。
動的割付の場合、試験の開始時に割付表をアップロードする必要はありません。代わりに、割当の確率を計算するためのアルゴリズムを設定する必要があります。Viedocの割付サービスでは、患者を治療に割り当てると同時に、割付表も作成いたします。
Viedocの動的割付では、Pocock-Simon法を取り入れています。Pocock-Simon法は、患者への治療効果に影響を与える可能性のある予後因子に関して、治療群全体で患者分布の不均衡を最小限に抑えることを目的としています。これは、新しい患者を仮説的に各治療群に割り当て、各割当の不均衡のレベルを計算することによって行います。その上で、不均衡が最小になるように、患者を治療群に割り当てます。
Pocock-Simon法の割付を設定する場合、因子の相対的な重要度、および割り当てる治療の望ましい配分を設定することができます。範囲と範囲自乗の2つの異なる変化法を選択することができます。詳細は動的割付の概念と用語を参照してください。
元々、Pocock-Simon法は決定論的で、乱数値は均衡が破られる状況でのみ使用されていました。Viedocの割付サービスは、修正Pocock-Simon法に基づいており、割付の決定はすべて乱数に依存します。これには、Donald E. Knuthの減算乱数ジェネレーターアルゴリズムが使用されます。参考文献を参照してください。
参考文献
Viedocで実装されている動的割付方法の基礎となる理論は、以下の文献で解説されています。
- Pocock S.J. and Simon R. Sequential treatment assignment with balancing for prognostic factors in the controlled clinical trial. Biometrics 1975;31:103-115.
- Miller E. Probability sharing in a modified Pocock-Simon method.12th Int. Conf. of S.C.M.A Jun 22, 2005.
Viedocで実装されている、修正Pocock-Simon法に使用されるDonald E. Knuthの減算乱数ジェネレーターアルゴリズムについては、以下の文献で解説されています。
- Donald. E. Knuth. The Art of Computer Programming, volume 2: Seminumerical Algorithms. Addison-Wesley, Reading, MA, second edition, 1981.
動的割付の概念と用語
Viedocでは、上記の文献と同じ注釈が使用されています。
|
用語 |
説明 |
|---|---|
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因子の重み |
不均衡を計算するときの因子の相対的な重要度。ゼロより大きい整数値として設定します。 |
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出力の重み |
割当比率: 割り当てる治療に対して求められる配分。 たとえば、A、B、Cの3つの治療があり、治療Aを50％の比率で割当、治療BおよびCを25％の比率で割り当てたい場合、割当比率は次のように設定します：治療A：2、治療B：1、治療C：1。 |
| D |
因子に対する一連の値における変化量、つまり、1つの因子に対する不均衡。変化量は次のように計算されます。
ヒント！範囲自乗は分布の広がりを増加させます。多くの因子がある場合に役立ちます。 注意！Dを計算するとき、割当比率が考慮されます。より頻繁に割り当られるべき治療（つまり、出力の重みがより大きい）に対しては、その治療を優先するためにDは減少されます。 |
| G |
すべての因子における不均衡の合計量。 Gは各因子に対してDにその因子の重みを掛けてから、それをすべての因子に対して合計することによって計算されます。言い換えれば、Gは {dik}の加重和として計算されます。dikは治療割当間の均衡の欠如を示します。加重和は、一部の予後因子が他よりも重要であると考えられる場合に使用されます。 特定の因子に対して均衡を取ることがより重要な場合、その因子にはより大きい因子の重みがつきます。したがって、その因子の不均衡はGにより大きな影響を与え、その特定のGにつながる治療の割当をより不利にします。 |
| P (p) |
不均衡を最小化する治療が割り当てられる確率。この確率は不均衡の最小化につながる治療群を優先する度合いを決定します。 割付中、確率のカットオフ値に基づいて各治療割当の確率Pが計算されます。この確率のカットオフ（以下ではpと言及）は、統計学者によって提供される0〜1の少数です。Viedocでは、確率のカットオフはx/ 1000と入力する必要があります。したがって、pが0.8（80％）の場合の数字は800と入力する必要があります。
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乱数 |
Donald E. Knuthの減算乱数ジェネレーターアルゴリズムを使用して生成された0〜1の乱数。 |
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シード |
乱数ジェネレーターを初期化するために使用される、現在の日付を表すチェック数に基づいた値。 |
バックグラウンドでの計算
動的割付の使用例で、動的割付の設定方法方法の詳細な例を示します。この使用例ではアルゴリズムおよび患者を治療群に割り当てるためにViedocが実行する計算についても説明します。
Viedoc Adminで割付操作を行う
割付画面の概要
注意！割付画面は非盲検統計学者のロールが付与されているユーザーにのみ表示されます。
Viedoc Designerで割付マッピングが設定されると、非盲検統計学者のロールを持つユーザーにRTSMフィールドが表示されるようになります。RTSMフィールドのツールボックスアイコンをクリックすると、割付のポップアップが開きます。ここでは、以下のことが実行可能です。
1. 使用する割当リストのタイプを選択します。
• 個別の割当リスト - 試験の割付ごとの個別の割当リスト。
• グローバル割当リスト - 試験のすべての割付に対する、1つのグローバル割当リスト。
注意！今後導入される薬物ロジスティクス機能では、グローバル割当リストを使用する必要があります。
2. 試験に追加された割付のリストを表示します。
3. 割付画面を開いて、割付を設定する、または割付の詳細を確認します。
注意！設定割付設定が作成されていない場合、Viedoc Clinicで患者に対し割付を行えません。
割付画面では、以下を閲覧または実行することができます。
4. 入力因子としてマッピングされた項目と、そのコードリストを表示します。
5. 出力および盲検出力としてマッピングされた項目と、そのコードリストを表示します。
6. 以下の項目を定義して、割付表を設定します。
- 割付表の範囲。以下のオプションのいずれかを選択できます。
- 試験
- 国
- 施設
注意！範囲を国または施設に設定すると、国または施設ごとに個別の割付表が作成されます。その場合、国または施設をそれぞれ入力因子として使用することはできません。
- 因子 - Viedoc Designerで高度な割当が有効になっていない場合のみ（高度な割当の詳細については、Viedoc Designerユーザーガイドの割付を設定するのレッスンを参照）。高度な割当が有効になっている場合、因子はViedoc Designerの設定に従って自動的に入力されます。
- 出力 - Viedoc Designerで高度な割当が有効になっていない場合のみ（高度な割当の詳細については、Viedoc Designerユーザーガイドの割付を設定するのレッスンを参照）。高度な割当が有効になっている場合、出力はViedoc Designerの設定に従って自動的に入力されます。
7. オプション： 以下の項目を定義して、割当リストを設定します。
- 割当リストの範囲。以下のオプションのいずれかを選択できます。
- 試験
- 国
- 施設
注意！範囲を国または施設に設定した場合、国または施設ごとに個別の割当リストをアップロードする必要があります。
- 因子 - Viedoc Designerで高度な割当が有効になっていない場合のみ（高度な割当の詳細については、Viedoc Designerユーザーガイドの割付を設定するのレッスンを参照）。高度な割当が有効になっている場合、因子はViedoc Designerの設定に従って自動的に入力されます。
- 出力 - Viedoc Designerで高度な割当が有効になっていない場合のみ（高度な割当の詳細については、Viedoc Designerユーザーガイドの割付を設定するのレッスンを参照）。高度な割当が有効になっている場合、出力はViedoc Designerの設定に従って自動的に入力されます。
8. 割付法を選択します。
9-17. 本番環境で患者を割付する前に全てが想定通りに機能することを確認したい場合、ダミーの割付表とダミーの割当リストをアップロードして、デモモードで割付をテストすることができます。ます。タブ(8) をクリックして、デモモードと本番環境を切り替えます。
10. 範囲（この例では試験）とステータス（アクティブ、無効、または未実施）の異なる範囲の割付表の詳細を表示します。このフィールドで アップロードをクリックすると、割付表をアップロードすることができます（画像には表示されていません）。割付表がアップロードされると、アイコン11と12が表示されます。
11. 割付表のテンプレート（Excelファイル）をダウンロードします。
12. 割付表を表示します。Excelファイルがダウンロードされます。割付表の概要については割付表を参照してください。
13. 割付表を編集します。以下の2つのオプションから、いずれかを選択します。
- リストに追加 - 既存の割付表にスロットを追加するための割付表（Excelファイル）をアップロードする。
- 新しいリストをアップロード - 既存の割付表を置き換えるための割付表（Excelファイル）をアップロードする。これにより、既存の割付表は無効になります。すでに割付された患者には影響しません。
14. 範囲（この例では施設ですが、各範囲に対して異なる割当リストをアップロードする必要があります）とステータス（アクティブ、無効、または未実施）等、異なる範囲の割当リストの詳細を表示します。このフィールドでアップロードをクリックすると、割付表をアップロードすることができます。割付表がアップロードされると、アイコン15と16が表示されます。
15. 割当リストのテンプレート（Excelファイル）をダウンロードします。
16. 割当リストを表示します。Excelファイルがダウンロードされます。割当リストの概要については、割当リストを参照してください。
17. 個別の割当リストの使用を選択した場合は、ここで割当リストを編集します。以下の2つのオプションのいずれかを選択します。
- リストに追加 - 既存の割当リストにスロットを追加するための割当リスト（Excelファイル）をアップロードする。
- 新しいリストをアップロード - 既存の割当リストを置き換えるための割当リスト（Excelファイル）をアップロードする。既存の割当リストは無効になります。すでに割付された患者には影響しません。
割付表および割当リストフィールドの試験名と施設名の前の数字（画像の5227、18716、18718、および18951）は、システムによって生成された、試験および施設内部の識別目的で使用される試験識別番号と施設識別番号です。
割付表
割付が開始された後、割付表フィールドで表示をクリックすると、アクティブな割付表を表示できるようになります（上の画像の12）。以下のシートを含むExcelファイルがダウンロードされます。
- Configuration- 割付に対して設定された因子と出力、およびそれらのコードリストおよび割付の詳細（割付法、変化法、確率、枠の上限（リストごとのスロットの最大数）、因子の重み、割当比率）の概要を示します。
- Current distribution - さまざまな因子と治療に対して、無作為化された患者の分布を表示します。
- Slots- 割付された各患者に対して一つの行で以下を一覧表示します。
- 割付の詳細：因子と出力、患者の詳細、患者を割付したクリニックユーザーのユーザー詳細（メールアドレス）、および割付の日時
- 適用されるアルゴリズムの詳細：変化法、確率P、因子の重み、割当比率、枠の上限（リスト毎）、G（各割当の不均衡の合計量）、P（各割当の確率P）、 乱数（0から1の間の乱数、Donald E. Knuthの減算乱数ジェネレーターアルゴリズムを使用して生成）およびシード（現在の日付を表すチェック数に基づいて乱数ジェネレーターを初期化するために使用される値）。以下の画像を参照ください。
割当リスト
割当がアクティブになっている場合、最初の患者が割付される前に、各範囲（試験、国または施設）に対して使用可能なスロット（キット番号）を含んだファイルをアップロードする必要があります。
割当リストフィールドのテンプレートを出力（上の画像の15で）をクリックすると、該当する割付設定に合わせてカスタマイズされた割当リストのテンプレートをダウンロードすることができます。上の画像に示されている例の割当リストのテンプレートは以下のようになります。
リストには、因子と出力が表示されます。項目IDが列名として表示され、それらのコードリストが下の行に表示されます。因子と出力のすべての組み合わせがここに表示されます。項目RANDKITNO（キット番号）はフリーテキストフィールドとして設定されているため、割当リストには<string>と表示されます。以下の例のとおり、テンプレートを割当リストとしてアップロードする前に、キット番号のリストをファイルに追加する必要があります：
割付が開始されると、割当リストフィールドの表示ボタンをクリックすることで、割当リストを表示することが可能になります（上の画像の16）。以下のシートを含むExcelファイルがダウンロードされます。
- Configuration - 割付用に設定された因子と出力およびコードリストの概要を示します。
- Current distribution - さまざまな因子と治療に関して、無作為化された患者の分布を表示します。
- Slots - すべてのスロット、因子、出力（この場合はキット番号）、およびスロットがまだ使用可能かどうかをリストします。スロットが既に埋まっている場合、患者の詳細、患者を割付したクリニックユーザーの詳細（メールアドレス）、および割付の日時も表示されます。下の画像を参照してください。
ステップ・バイ・ステップガイド
動的割付を設定する
注意！割付は、非盲検統計学者のシステムロールが割当られているユーザーのみが設定できます。
割付を設定するには、以下の手順に従ってください。
| 1 |
Viedoc Adminで割付を設定する対象の試験に行きます。RTSMのフィールドで、ツールボックスのアイコンをクリックして割付ウィンドウを開きます。 |
| 2 |
開くをクリックして、設定する割付を選択します。 割付設定ウィンドウがポップアップとして開きます。このウィンドウには、Viedoc Designerで定義された予後因子と出力も表示されます。 
|
| 3 |
割付表フィールドで、以下を選択します:
および、Viedoc Designerで高度な割当が有効になっていない場合のみ：
注意！動的割付を実行できるようにするには、割付表に対する出力の指定は1つだけにする必要があります。また、因子および出力として使用する項目には、確実にコードリストがあることを確認してください。動的割付では、割付表の項目にフリーテキストを使用することはできません。 注意！国または施設を因子に選択することもできますが、範囲を国または施設に設定した場合、国または施設はそれぞれ入力因子として使用することはできません。 |
| 4 |
割当を使用する場合は、割当リストのチェックボックスを選択し、割当リストの範囲を選択します。また、Viedoc Designerで高度な割当が有効になっていない場合のみ、入力因子、および求められる出力（例えば、キット番号）を選択します。割り当てられた治療に基づいて、キット番号が患者に割り当てられます。 割付法ドロップダウンリストから、動的割付（Pocock/Simon）を選択します。 |
| 5 |
設定を承認してリストを作成するをクリックすると設定を作成リンクが表示されます。 設定の作成を選択して動的割付を設定します。 
注意！ 動的割付の設定を作成したあと、デモモード および 本番モード用に個別に作成する必要があります。 |
| 6 |
動的割付を設定します（動的割付の概念と用語も参照してください）。
割付画面が更新され、ステータスが無効の割付リストと、アップロードされる割当リスト（ステータスは未実施）が表示されます。 |
割付中にスロットの最大数に達すると、追加の患者を割付することができません。
割付中、スロットの最大数は割付設定からいつでも編集することができます。動的割付の設定を編集するを参照してください。
割当リストを設定する
割当リストには、次の2つの異なるオプションがあります。
- 個別割当リスト - 定義された割付ごとに個別の割当リストが使用されます。割当リストがアップロードされていない場合、Viedoc Clinicで患者を割付することはできますが、キットは割り当てられません。
- グローバル割当リスト - 定義されたすべての割付に対して1つのグローバル割当リストが使用されます。これはViedoc Designerで高度な割当が有効になっている場合にのみ使用できます （Viedoc Designerの高度な割当設定の詳細については 割付を設定するのレッスンを参照してください）
ロジスティクスを使用できるようにするには、グローバル割当リストを使用する必要があります。
割当リストがアップロードされていない場合、またはロジスティックスを使用しているが、現在定義されている範囲（試験/国/施設）で使用可能なキットがない場合、Viedoc Clinicで割当を実行しようとすると、システムはNo slots found for allocation（割当用のスロットが見つかりません）と応答します。
グローバル割当リストの設定については、グローバル割当リストを設定するで解説しています。
下の図に示すように、この設定はViedoc AdminのRTSM設定で行います。
個別割当リスト
割付ごとに個別の割当リストを使用する場合、以下に説明するとおり、定義された割付ごとに割当リストが個別にアップロードされます。
割当リストテンプレートをダウンロードする
Viedoc AdminからExcelのスロットリストのテンプレートをダウンロードするか、自分で作成することができます。Viedocから割当リストのテンプレートをダウンロードするには、 テンプレートを出力をクリックします。
割当リストをアップロードする
割当リストをアップロードするには、以下の手順に従ってください。
| 1 |
アップロードをクリックします。  |
| 2 | スロットリストが含まれているファイルを選択し、開くをクリックします。ファイルがアップロードされます。 |
割当リストを表示する
割当リストは、割付表と同様の方法で表示することができます。割付表を表示するを参照してください。
割当リストを編集する
アクティブな割当リストを編集するには、以下の手順に従います。
| 1 |
編集する割当リストの右側にあるツールボックスアイコンをクリックします。  |
| 2 | リストに追加または新しいリストをアップロードを選択します。
|
| 3 | スロットリストを含むファイルを選択し、開くをクリックします。ファイルがアップロードされます。 |
割付表を表示する
割付表は、最初は未実施のステータスを示していますが、最初の患者が割付されるとアクティブに変わります。
その時点から、表示をクリックすると分布リストをExcel形式でダウンロードできるようになります。
動的割付を再開する
動的割付を再開する場合は、割付リストフィールドのツールボックスアイコンをクリックし、リスタートを選択します。
割付を再開すると、スロットリストがリセットされます。新しく追加された患者は、再起動前に割付された患者とは無関係に割付されます。
動的割付の設定を編集する
進行中のPocock-Simon法による動的割付の設定を編集する場合は、設定変更をクリックします。
ポップアップが開き、変化法、確率、因子の重み、割当比率、枠の上限（リスト毎）の設定を編集することができます。より詳細な説明については、ステップ6の動的割付を設定するを参照してください。
割付中、割付設定はいつでも編集可能です。
